仅5%罕见病有药可治！一文盘点带来希望的罕见肿瘤药物

每年2月的最后一天是国际罕见病日，你可以为3亿罕见病患者做点什么吗？

2004年，菲律宾女孩Alice Sacasas Alimurung时常感到背痛、胸闷。磁共振检查显示，她的心脏附近长了一个直径约2cm的肿瘤。

2018年3月的一天，Alice从睡梦中惊醒，她感觉自己胸口憋闷，无法平静喘息。医生发现Alice的肿瘤已经扩散到了她的腔静脉，她被确诊为纵隔副神经节瘤——一种非常罕见的肿瘤，一般生长在心脏、大血管和食道附近的血管组织内。其治疗手段是尽可能通过手术切除。

求医之路漫长而艰辛，但Alice和她的家人始终没有放弃。最终，Alice来到美国的一所医院，当时肿瘤已经跟橘子一般大。

在胸外、心外等多学科专家的帮助下，Alice进行了手术。手术途中，由于Alice出血过多，医生不得不邀请介入科同事协助止血。好在最终手术很成功，Alice激动地说，“这一定是上帝对我祈祷的回应。”

手术四周后，医生同意她回家，Alice回菲律宾后逐渐康复。2018年11月，Alice回到健身房，像往常一样可以开始跑步、健身。

图1：Alice一家（右二为Alice）

像Alice这样不幸患上纵隔副神经节瘤的人很少。但是，像Alice这样幸运，得到有效治疗的罕见病患者更少。

全球大约3亿罕见病患者，仅5%有药可医

2020年2月29日是第13个国际罕见病日。

世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为“患病人数占总人口0.065%-0.1%的疾病或病变”。虽然被称作“罕见病”，但“罕见病”其实并不算罕见。国际上已确认的罕见病有6000~7000种，约占人类疾病的10%。

保守估计，中国罕见病患者超过2000万人。

因为认识不足，罕见病误诊率极高。据报道，我国罕见病的误诊率超过60%，一些疾病甚至达90%以上。

即使部分幸运者得到诊断，也只有不足5%的罕见病有药可医。

药物治疗是应对罕见病的主要手段，但因为相对罕见，且部分机制尚不明确，开发罕见病药物面临高投入、低产出的风险。目前绝大多数罕见病患者仍面临缺医少药的问题。因此，开发罕见病药物具有重要的临床价值和社会意义。

值得庆幸的是，全球各国为满足广大罕见病患者的临床用药需求，纷纷出台政策支持罕见病药物研发，加速罕见病临床急需药物的审批。

我国已上市55种罕见病用药，用药缺口巨大

在罕见病发展中心出台的《中国罕见病药物可及性报告（2019）》指出，目前全球有162种罕见病治疗药物获批，涉及74种罕见病。我国明确注册罕见病适应证的药物仅有55种，涉及31种罕见病。在药物中，仅有29种被纳入国家医保目录，涉及18种罕见病。

表1：罕见病上市及医保纳入情况

来源：《中国罕见病药物可及性报告（2019）》

为了推进罕见病的治疗，我国也提出了各项举措。在2019年国际罕见病日当天，国家卫生健康委员会发布了第一版《罕见病诊疗指南（2019年版）》。同年国务院提出，对首批21个罕见病药品和4个原料药，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。

在2019年被NMPA（国家药品监督管理局）批准的新药中，我们也看到了数例用于罕见肿瘤治疗的新药，如：

1. 中国目前唯一一个治疗骨巨细胞瘤的药物地舒单抗

骨巨细胞瘤是一种组织上良性，但常具有侵袭性的骨肿瘤，常见于20-40岁青壮年人群，其发病率为1.49-2.57例/100万。

地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，对RANKL具有高特异性和亲和性。RANKL受体信号传导促进了骨质溶解和肿瘤生长。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANKL，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。

2. 用于复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者的首款CD38单克隆抗体靶向药物达雷妥尤单抗

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。发病率估计为2～3/10万，大多患者年龄>40岁。

达雷妥尤单抗是一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。

3. 用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者的替雷利珠单抗

霍奇金淋巴瘤在我国发病率较低，平均发病率为6人/100万左右。所有淋巴瘤中，霍奇金淋巴瘤仅占10%左右，发病年龄呈双峰分布，第1高峰在15-35岁，第2高峰在55岁以后。

替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。目前，替雷利珠单抗在用于治疗R/R cHL上的完全缓解率高达61.5%。

2019年FDA批准48个新药中，44%用于罕见病

在美国，每年发病人数少于40000的肿瘤被称为罕见肿瘤。目前，美国罕见肿瘤的发病例数约占所有肿瘤的27%，死亡例数约占所有肿瘤的25%，但各种新药的上市也在推进着罕见肿瘤死亡率的下降。

在2019年，FDA就批准了48个新分子实体，其中21个（44%）新药用于治疗罕见病。

表2：2019年FDA批准罕见新药

注：整理自FDA官网（https://www.fda.gov/media/134493/download）

其中罕见肿瘤相关的几款重磅创新药，几乎都是全球首创。

1. 未来有望造福一系列罕见肿瘤患者的全球第三款广谱“治愈系”抗癌药恩曲替尼

2018年上市的Larotrectinib是全球首款口服TRK抑制药物，同时也是第一个与肿瘤类型无关（tumor-agnostic）的“广谱”抗癌药。

恩曲替尼（entrectinib）是第2个“广谱”抗癌药，2019年8月16日，FDA批准恩曲替尼用于ROS1阳性转移非小细胞肺癌和所有NTRK融合实体瘤（12岁以上）。

NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体酪氨酸激酶。NTRK融合在部分常见癌症类型突变率相对较低，如结肠癌、胆管癌、胃肠道间质瘤、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤等癌种；在一些罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。

图2：来源clinicaloptions.com

特别值得一提的是评估恩曲替尼安全性和有效性的I/Ib期STARTRK-NG研究。该研究共入组了29位年龄在4.9-20岁之间的患者，所有患者均患有罕见的中枢神经系统（CNS）肿瘤、神经母细胞瘤或其他实体瘤。在28位可评估患者中，约有12位对恩曲替尼治疗有反应，肿瘤缩小或消失。

图3：来源网络

2. 首个治疗罕见关节肿瘤药物Pexidartinib

Pexidartinib 是一款CSF1R小分子抑制剂，2019年8月获得美国FDA批准上市，治疗症状性腱鞘巨细胞瘤成人患者，是首个也是唯一一个获批治疗腱鞘巨细胞瘤的疗法。据悉，该药物2020年2月已获中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床批件。

腱鞘巨细胞瘤又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎，是一种具备局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤。目前手术是腱鞘巨细胞瘤的标准疗法。然而，对于复发、难治或弥漫性患者来说，手术不但难以清除肿瘤，而且可能导致严重关节损伤和功能丧失。

图4：一例手指腱鞘巨细胞瘤

CSF1R介导的信号通路在单核吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）的分化和生存方面具有重要作用，在肿瘤微环境中的巨噬细胞能够通过抑制免疫反应，促进血管生成等途径促进肿瘤的生长。Pexidartinib还在临床试验中被用于治疗黑色素瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、经典霍奇金淋巴瘤等其它癌症类型。

3. 全球首款核输出抑制剂Selinexor

Selinexor是全球首款用于治疗难治复发多发性骨髓瘤的选择性核输出抑制剂（selective inhibitor of nuclear export, SINE），也是全新靶点抗癌药物。

选择性核输出抑制剂通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（也称为CRM1）而起作用，使肿瘤抑制蛋白在细胞核中累积，从而重新启动和放大其作为肿瘤抑制剂的功能，让癌细胞中内源性诱导凋亡，同时很大程度上避免正常细胞受损。目前该药物除了获批用于难治复发多发性骨髓瘤，还有弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）和研究者资助的子宫内膜癌临床试验（SIENDO研究）等正在开展。

我们可以为这三亿人做什么？

对相对弱势群体的关注，是一个国家或区域社会文明进步的象征之一。

早期发现、早期诊断、早期干预，是延缓罕见病患者病情进展、提高生活质量的重要手段。但在实践中上，约65%的罕见病患者曾被误诊，患者平均需要花5.3 年才能被确诊。以下，医学界肿瘤频道特为罕见病患者找到了寻找疾病信息的5种方法。

来源：https://www.eurordis.org/find-information-on-your-disease

1. 搜索代表相关疾病的EURORDIS成员患者组织：

https://www.eurordis.org/

EURORDIS是由患者组织组成的非政府患者驱动联盟，代表72个国家的894个罕见病患者组织。

2. Orphanet 网站：

https://www.orpha.net/

可以查到孤儿药、病人组织、专业人员、专家中心、诊断测试、研究项目、临床试验、注册和生物库等相关信息。

3. 我国罕见病网站（罕见病信息网）：

http://www.hanjianbing.org  

4. 罕见病患者互助社群

https://www.rareconnect.org/en/communities

5. 在罕见病网站上阅读其他患有罕见病的人的故事

https://www.rarediseaseday.org/tell-your-story

时代的一粒尘，落在一个家庭就是一座山。

百万分之一的发病率，落在个人身上，就是100%。不是当事人是无法做到感同身受的。

但可以做的是：当你有余力的时候，去给予帮助。

希望每一位罕见病患者都能及时得到正确的诊断和治疗。

参考文献

[1]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/

[2]https://www.drugs.com/history/givlaari.html[3]https://www.drugs.com/pro/inrebic.html[4]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-tissueblue[5]https://www.drugs.com/history/cablivi.html[6]https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-cablivi-caplacizumab-yhdp-acquired-thrombotic-thrombocytopenic-purpura-attp-adults-4912.html[7]https://www.eurordis.org/news/get-involved-rare-disease-day-2020[8]http://ntrkfusions.com/neurotrophic-tyrosine-kinase-ntrk-gene-family/[9]https://www.advfn.com/stock-market/NYSE/ROG/stock-news/79291209/fda-grants-priority-review-to-roches-personalised[10]Robinson GW, Gajjar AJ, Gauvain KM, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. J Clin Oncol. 2019;37(suppl; abstr 10009).[11]https://sharing.mayoclinic.org/2019/01/23/close-to-her-heart-rare-tumor-leads-to-the-right-team-at-mayo-clinic/

[12]https://www.eurordis.org

[13]https://www.cancer.gov/pediatric-adult-rare-tumor/rare-tumors

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Sunny 江喃 渝小苏

责任编辑：Sharon

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